ポリグルタミン病に対するsiRNA医薬

ポリグルタミン病は遺伝子のCAGリピート延長に起因する神経難病の総称であり、球脊髄性筋萎縮症(SBMA)、ハンチントン病、脊髄小脳変性症などが含まれる。SBMAでは、アンドロゲン受容体（AR）遺伝子のCAGリピートが伸長し、異常なAR蛋白が蓄積し、筋力低下や嚥下機能障害が引き起こされる。CAGリピートを標的とした核酸医薬はポリグルタミン病全体に適応できることが期待される。しかし、正常なCAGリピートを有する遺伝子は中枢神経系で様々な役割を担っているため、正常タンパク質を同時に阻害してしまう懸念がある。

発明者らはCAG リピートを標的としたsiRNA配列の特定部位に非環状核酸（UNA: unlocked nucleic acid)を導入したsiRNAが異常ポリグルタミン蛋白質を選択的に発現抑制できることを確認している。しかし、生体投与の際にはドラッグデリバリーシステムとして脂質ナノ粒子に内包させる必要があるという課題があった。

そこで今回、特殊な人工核酸を用いてCAGを標的としたsiRNAを開発し、このsiRNAを正常及びSBMA患者由来の線維芽細胞に作用させたところ、正常アレルには作用せず、異常ポリグルタミン蛋白質を選択的に発現抑制することを見出した。また、SBMAモデルマウスを用いて脳室内にsiRNAを直接投与したところ、脳脊髄における変異型ARのノックダウン効果や、運動機能の改善効果が認められた。