腎集積しないRI標識抗体

同じ抗体やペプチドに異なる放射性核種（RI）で標識して、癌の画像診断と治療を行うradiotheranosticsの有用性が確かめられ、近年では血液クリアランスを改善させるために、抗体のFabフラグメントなどを用いたRI標識低分子ペプチドの開発が進められている。一方で、RI標識ペプチドは近位尿細管細胞内に取り込まれるため、腎臓に長時間滞留することで、画像診断精度の低下や腎毒性が問題となっていた。

RI標識低分子ペプチドは糸球体でろ過されたのちに、近位尿細管細胞内に取り込まれ、リソソーム内でペプチドフラグメントは分解される。一方でRI標識部位を含む放射性代謝物は滞留し、尿中への排出もされにくい（図1）。本発明者らは近位尿細管細胞の細胞膜上にある腎刷子縁膜酵素に着目し、腎細胞内に再吸収される前にRI標識分子が酵素で切断され尿として排出されるような分子設計を着想した。NOTAでキレートしたRI標識分子（67Ga-NOTA）と低分子抗体のFabフラグメントの間に腎刷子縁膜酵素の切断配列であるMVK（Met-Val-Lys）を配置したRI標識低分子抗体（67Ga-NOTA-MVK-Fab）を作製した（図2）。マウスでの投与試験の結果、67Ga-NOTA-MVK-FabのRI標識分子部分（67Ga-NOTA-Met）は腎刷子縁膜酵素に切断され、腎細胞に再吸収されることなく尿として排出させることを確認した。さらに、腎臓に近い場所にある癌組織を明確に画像化することも可能であった（図3）。さらに、発明者らはいくつかの酵素認識配列を試し、その中でマウスの腎臓における蓄積がさらに改善したFGK（Phe-Gly-Lys）配列を見出し、67Ga-NOTA-FGK-Fabも作出した（図４）。