Piezo1 を活性化する薬剤によりメカニカルストレス応答性を活性化させるアプローチで、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症患者における骨量・骨強度を改善。
Piezo1 を活性化する薬剤によりメカニカルストレス応答性を活性化させるアプローチで、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症患者における骨量・骨強度を改善。
Advantages
- 新しく見出されたグルココルチコイド誘発性骨粗鬆症の病態メカニズムに対する治療アプローチ
- Piezo1 アゴニストである Yoda1 をグルココルチコイド誘発性骨粗鬆症モデルマウスに投与し、骨量・骨強度の改善を実証。
Background and Technology
グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症(Glucocorticoid induced osteoporosis, GIOP)は自己免疫疾患など多くの疾患の治療で用いられるグルココルチコイドの服用により生じる最も重大な副作用の一つである。長期間グルコルチコイド治療を受けている患者の約 30-50％が骨折を受傷すると報告されている。そのため GIOP は小児から高齢者に至るまで患者数も多く、閉経後骨粗鬆症とは異なり骨密度だけでは骨折リスクを予測できないことが特徴であり、その詳細な病態メカニズムは不明であった。また既存の骨粗鬆症治療薬では十分な骨折抑制効果が得られない場合も多く、詳細な病態の解明による新たな治療薬の開発が求められていた。
今回、本研究者らは GIOP 患者と不動性骨粗鬆症患者の骨構造の類似性に気づき、GIOP 患者では骨細胞における力学的負荷（メカニカルストレス）への応答性が低下しているのではとの仮説を立て、鋭意研究を進めた。その結果、骨細胞におけるメカニカルストレス応答カルシウムイオンチャネル Piezo1 の発現低下が、GIOP の病態形成の根幹を成すことを見出した。また、網羅的遺伝子解析の結果、不明であった Piezo1 の正の転写因子として Hes1 を新たに見出した。実際に Piezo１のアゴニストである Yoda1 の投与により GIOPモデルマウスではメカニカルストレス応答性が回復し、骨量や骨強度が改善することを確認した。これらのことから、Piezo1 または Piezo1 の発現を調節する Hes1 の発現を促進する物質が、既存治療薬より有効な GIOPの新規予防・治療薬となることが期待される。
Data
- ヒト GIOP 患者と非 GIOP 患者の骨組織中の PIEZO1 の発現量を比較した結果、GIOP 患者では骨細胞において PIEZO1 の発現が低下していることが免疫染色とウェスタンブロッティング蛋白定量より明らかとなった。
- グルコルチコイド投与（デキサメタゾン：DEX）によって発症する GIOP モデルマウスを作製し、Piezo1 のアゴニストである Yoda1 を腹腔内投与したところ、Yoda1 は GIOP モデル動物の骨量、骨強度の低下をほぼ完全に抑制した。
- GIOP モデルマウスではメカニカルストレスによる骨量増加が減弱していたが、Yoda1 投与により対照群と同程度まで改善した。
Expectations
本研究プロジェクトを基にした薬剤開発にご興味のある企業を探索しております。また、以下のような観点にご興味のある企業とのコラボレーションも歓迎いたします。
- 骨への DDS 技術と Piezo1 アゴニストを組み合わせた GIOP 治療薬開発
- ビスホスホネート製剤と Piezo1 アゴニストの薬物複合体による GIOP 治療薬開発
- Hes1 をターゲットとした GIOP の遺伝子治療開発
- 新規 Piezo1 アゴニストを用いた GIOP 治療薬開発
本発明／プロジェクトに関し、研究者との直接のご面談によるお打合せも可能ですので、ご希望がございましたらお気軽にご相談ください。
Publications
論文投稿中
Patents
特許出願中（非公開）
Researchers
蛯名耕介 准教授 （大阪大学大学院 医学系研究科 整形外科）
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