グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症の新規治療薬

グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症(Glucocorticoid induced osteoporosis, GIOP)は自己免疫疾患など多くの疾患の治療で用いられるグルココルチコイドの服用により生じる最も重大な副作用の一つである。長期間グルコルチコイド治療を受けている患者の約30-50％が骨折を受傷すると報告されている。そのためGIOPは小児から高齢者に至るまで患者数も多く、閉経後骨粗鬆症とは異なり骨密度だけでは骨折リスクを予測できないことが特徴であり、その詳細な病態メカニズムは不明であった。また既存の骨粗鬆症治療薬では十分な骨折抑制効果が得られない場合も多く、詳細な病態の解明による新たな治療薬の開発が求められていた。

今回、本研究者らはGIOP患者と不動性骨粗鬆症患者の骨構造の類似性に気づき、GIOP患者では骨細胞における力学的負荷（メカニカルストレス）への応答性が低下しているのではとの仮説を立て、鋭意研究を進めた。その結果、骨細胞におけるメカニカルストレス応答カルシウムイオンチャネルPiezo1の発現低下が、GIOPの病態形成の根幹を成すことを見出した。また、網羅的遺伝子解析の結果、不明であったPiezo1の正の転写因子としてHes1を新たに見出した。実際にPiezo１のアゴニストであるYoda1の投与によりGIOPモデルマウスではメカニカルストレス応答性が回復し、骨量や骨強度が改善することを確認した。これらのことから、Piezo1またはPiezo1の発現を調節するHes1の発現を促進する物質が、既存治療薬より有効なGIOPの新規予防・治療薬となることが期待される。