RAS結合ドメイン・細胞膜透過ペプチド・第三のドメインを結合した融合タンパク質Xが、活性型RASの機能を阻害し分解する。
Advantages
- 難標的（Undruggable）であるRASを抑制・分解。
- G12C変異型RAS以外のRAS全般（Pan-RAS）に適用可能。
Current Stage and Key Data
- 早期の非臨床研究段階。
- リード化合物（融合タンパク質X）が、in vitroでRAS機能を抑制しRAS量を低減することを確認済
- Syngeneicな担癌モデルマウスにXを静脈投与することで高い抗腫瘍効果を示すことを確認した（右図参照）。
Partnering Model
- 融合タンパク質 X の独占ライセンスパートナーを募集中。
- 評価のためにCDAやMTA を締結してフィージビリティスタディを実施可能。
- 更なるタンパク質化合物の最適化研究が必要な場合は、共同研究を実施可能。
Background and Technology
RAS (H-Ras, K-Ras, N-Ras) はがんの約30%で活性型に変異しているがん遺伝子であり、Ras阻害剤の開発が世界中で進められてきた。しかし、低分子化合物を含めた多くの試みが失敗に終わっている。2021年にG12C変異型Rasを阻害する低分子化合物（ソトラシブ）がFDAで認可された。ソトラシブの独創的な特徴は、Rasの変異したシステイン残基と共有結合を形成することにより、機能阻害する点である。しかし、残り約90％を占める“Non-G12C”変異型Rasはいまだ創薬展開が困難な標的である。
私たちは、2020年にRAS結合ドメイン（RBD）と細胞膜透過ペプチド（CPP）を融合したタンパク質が、RASと下流シグナル分子間の結合を阻害することを報告したが、抗腫瘍活性が十分ではなかった (*1)。今回、新たに開発した更に第三のドメインを融合したタンパク質（X）は、活性型RASの機能を抑制するとともに、高い抗腫瘍効果を示した。
Reference
- 論文*1：Nomura et.al., Cell Chemical Biology 28, no. 11 (2021): 1581-1589.
- 特許出願*1：WO2022/039026
- 新たな融合タンパク質X：論文投稿済、特許出願済（未公開）
Researchers
本田諒 准教授（東海国立大学機構 岐阜大学 大学院連合創薬医療情報研究科）
※人工タンパク質の設計・合成が専門
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