CAG/CTG（CWG）トリプレットリピート神経疾患における病原性RNAの発現を選択的に抑制する
環状ピロール－イミダゾール ポリアミド（cPIP）
Advantages
- 末梢投与で脳内移行、高い細胞透過性・核内移行性および低い細胞毒性を示しDDSが不要
- 異常伸長リピート選択的に転写抑制し、正常リピート分子へのオフターゲット効果なし
- 翻訳・非翻訳領域双方の異常伸長リピートに対して有効
Background and Technology
ゲノムDNAのCAG/CTG (CWG) 配列の繰り返しの異常伸長が、重篤な遺伝性神経疾患であるトリプレットリピート病を引き起こす。例えば、翻訳領域CAGリピート伸長：ハンチントン病（HD）、非翻訳領域CTGリピート伸長：筋強直性ジストロフィー1型（DM1）等である。
N-メチル-ピロールおよびN-メチル-イミダゾールがアミド結合したポリアミド（PIPs）は、単純なDNA認識ルールに基づいて標的DNA配列にあわせて配列設計され、標的DNAの副溝に作用し特異的に結合する。私たちは、新たな治療モダリティとして様々なPIPsを合成し、抗がん剤、DNAプローブ、遺伝子制御を目的として研究してきた。更に、環状PIPsがより高い結合性を示すことを見出し、CWGトリプレットリピート神経疾患における異常伸長リピート選択的に転写を抑制するCWG-cPIPを開発した。
Expectations
- DM1／HDのマウス神経細胞モデルおよび患者由来の線維芽細胞において、それぞれRNA凝集体／異常タンパク質の減少を確認（in vitro）。
- DM1／HDの脳特異的CWGリピート発現マウスにおいて、脳室内投与でRNA凝集体陽性細胞／polyQ凝集体陽性細胞の減少、電気生理学的改善、認知機能改善（上図）を確認（in vivo）。
- cPIPの末梢静脈内投与による脳内移行が確認され、長期薬効評価を実施中。
- トリプレットリピート病の治療薬として前臨床・臨床開発する協働パートナー企業を募集中。
Publications
Researchers
塩田 倫史 教授（熊本大学 発生医学研究所 ゲノム神経学分野）
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