FLT3変異陽性AML細胞においてFLT3阻害剤に対する抵抗性獲得を示すマーカー分子群、
およびそれらを標的としたFLT3阻害剤抵抗性改善剤
Advantages
- FLT3阻害剤抵抗性AMLに対して、より有効なコンパニオン診断と治療薬
Current Stage and Key Data
FLT3阻害剤抵抗性マーカーと抵抗性改善剤候補を同定し、ヒト白血病細胞モデルで効果を確認済み。
- FLT3遺伝子変異陽性AML患者から採取した骨髄細胞を移植したPDXモデルマウスを作製した。FLT3阻害剤を長期連日投与後に残存する白血病細胞（抵抗性獲得）において、投与前と比較して高発現している分子群を同定した（上図）。
- 抵抗性を獲得させたFLT3変異陽性ヒト白血病細胞株MOLM14でも同分子群の高発現を確認した。
- 臨床的にFLT3阻害剤治療後に抵抗性となった患者細胞において、同分子群のいずれかの分子の発現亢進が認められた。
- 抵抗性獲得MOLM14において、同分子群を抵抗性改善剤候補により阻害した。FLT3阻害剤感受性が回復した（下図）。
Expectations
AML診断・治療の開発にフォーカスする企業とのパートナーシップを希望。共同研究および商用ライセンス供与が可能。
- パートナー候補例：血液がん、AMLに対する治療薬やFLT3阻害剤の開発・提供に注力する製薬／バイオテック企業および診断薬企業
Background
FLT3（Fms-Like Tyrosine kinase 3）遺伝子の恒常活性型変異は、急性骨髄性白血病（AML）の約20％に認められる予後不良因子である。このため各種FLT3阻害剤がAML治療に利用されているが、FLT3阻害剤治療により比較的短期間で抵抗性が獲得されてしまうという問題がある。例えば、再発・難治性FLT3変異陽性AMLに対するFLT3阻害剤Gilteritinib臨床試験では、サルベージ化学療法の場合の生存期間中央値が5.6カ月であるのに対して、Gilteritinib治療の場合の生存期間中央値は9.3カ月に過ぎないことが報告されており、FLT3阻害剤の奏功期間が短いことが問題となっている。
Patents
- 特許出願済み（未公開）
Publication
- 論文投稿準備中
Researchers
清井 仁 教授（東海国立大学機構 名古屋大学大学院医学系研究科）
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