βラクタムおよび金属キレート構造をもつメタロβラクタマーゼ阻害剤
Advantages
- 既知の金属キレート剤単独のメタロβラクタマーゼ阻害剤よりも高い阻害効果
- NDM-1およびIMP-1を含む広範囲のメタロβラクタマーゼ阻害効果
- 低い細胞毒性・マウス急性毒性
- 新規化合物
Background and Technology
近年、βラクタム系抗生物質に対し耐性を獲得した感染症原因菌の報告が増加しており、その治療困難性が問題となっている。多くの耐性メカニズムは、βラクタム系抗生物質を分解・失活させるβラクタマーゼの産生である。メタロβラクタマーゼは活性中心に亜鉛を含む金属酵素であり、セリンβラクタマーゼは活性中心にセリン残基を有する酵素であり、その性質が異なる。
メタロβラクタマーゼは広い基質特異性を示し、その産生菌は多くのβラクタム系抗生物質に耐性であることから脅威である。例えば、セリンβラクタマーゼに対して安定であるカルバペネム系抗生物質をも分解してしまう。また、メタロβラクタマーゼは多菌種で確認されており、特に緑膿菌のメタロβラクタマーゼの産生による多剤耐性化は問題である。現在、臨床で使用されるβラクタマーゼ阻害剤は、セリンβラクタマーゼ阻害に有効なクラブラン酸、スルバクタム、タゾバクタム等であり、メタロβラクタマーゼに対して有効な阻害剤は実用化に至っていない。
私たちは、βラクタム系抗菌剤に金属キレート構造を導入した新規化合物群が、広範囲のメタロβラクタマーゼ（NMD-1・IMP-1等）に対して高い阻害効果を示し、安全性が高いことを実証した。
Expectations
- 本化合物が、メタロβラクタマーゼIMP-1発現大腸菌（臨床分離株）のメロペネム（カルバペネム系抗生物質）に対する感受性を100倍以上向上させ（上左図）、多剤耐性緑膿菌（臨床分離株）の感受性を85倍以上向上（2µg/ml以下）させる（上右図）ことを実証済み。
- ヒト培養細胞に対する細胞毒性およびマウス急性毒性試験で有害事象がないことを確認済。
- 今後、マウス感染モデルを用いた治療効果や阻害作用の不可逆性を検討する予定。臨床開発を目指して協働するパートナー企業を募集中。
Patent
公開特許出願：WO2022/239872
Researcher
澤 智裕 教授（熊本大学大学院生命科学研究部）
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